Die Gemeinde wurde im Jahr 1146 erstmals urkundlich erwähnt.
Der Ortsname ist vom Wethaubach abgeleitet worden. Im Jahre 976 taucht der Name Weta auf, zurückzuführen auf das indoeuropäische Wort noid, was gleichzusetzen ist mit „sich winden“. Die älteste urkundliche Nachricht stammt aus dem Jahre 1064. Der Ort selbst wird erst 1146 urkundlich erwähnt, als der Naumburger Bischof Udo dem Kloster Bosau den Neubruchzehnten im Pleißengau und Geragau überträgt und ihn u. a. auch von Heidenreich von Wethau bestätigen lässt. Zu dieser Zeit bestand im Ort ein Feudalsitz (Wirtschaftshof mit steinernem Turm).
Im 13. Jahrhundert begann das Kloster Pforte mit umfangreichen Erwerbungen in Wethau. Zwischen 1310 und 1385 hat das Kloster Pforte diese Güter gegen andere ausgetauscht. Unter diesen wirtschaftlichen Maßnahmen des Klosters Pforte hatte der Ort sehr zu leiden. Aus einer Urkunde von 1337 geht hervor, dass der Naumburger Bischof Witticho Teile des Dorfes für das Stift Naumburg erwirbt.
Schon frühzeitig wird auch eine Brücke erwähnt, die dem Rat zu Naumburg gehörte. In Kriegs- und Fehdezeiten wurde die Brücke von Bürgern der Stadt besetzt. Wichtigstes Baudenkmal für den Ort ist die frühklassische Kirche aus den Jahren 1805–1806. Auch das wahrscheinlich älteste Haus der Gemeinde ist ein Baudenkmal. Es handelt sich dabei wahrscheinlich um ein altes Brauhaus. Früher war die Gemeinde Wethau durch Mühlenbetrieb, Landwirtschaft und Weinbau geprägt. Auch die Fischerei wurde mit Erfolg betrieben. Später brachte ein gut florierender Kalksteinbruch, dessen Produkte sehr beliebt waren, Arbeit in den Ort. Auch Ziegeleien entstanden. Das gute Klima, die geschützte Tallage mit guten Wiesen und das nahe Wasser trugen dazu bei, dass Wethau sich zu einem stattlichen Dorf entwickeln konnte. Die alte Heeres- und Handelsstraße nach Naumburg trug nicht unwesentlich zur Entwicklung des Dorfes bei. Heute spielt die Landwirtschaft nicht mehr die Rolle wie einst. Eine Reihe von Klein- und Kleinstunternehmen, zum Teil in ehemaligen Bauerngehöften ansässig, prägt zum überwiegenden Teil das Dorf.